Rákelőző állapotú elváltozások diagnosztikája petefészekrákban

A Johns Hopkins Kimmel Cancer Center és a Johns Hopkins Egyetem Orvosi Kar Nőgyógyászati és Szülészeti Tanszékének kutatói egy olyan algoritmust fejlesztettek ki, amely a petevezetékekben található magas kockázatú, rákelőző állapotú elváltozások azonosítására alkalmas. Korábbi kutatási eredmények szerint a petevezeték végén lévő hámsejtek savós hámbeli rákja (STIC; serous tubal intraepithelial carcinoma) terjed közvetlenül a petefészek felszínére, majd ott megtapadva alakul át valódi rákká, vagyis a STIC léziók a petefészekrák leggyakoribb formájának, a magasfokú savós petefészekráknak (HGSC; high-grade serous ovarian cancers) a fő előfutárai.

A “REAL-FAST” névre keresztelt algoritmus (RealSeqS-alapú algoritmus a petevezeték aneuploidia mintázatának meghatározására STIC-ben; RealSeqS-based algorithm for fallopian tube aneuploidy pattern in STIC) segítségével a kutatók a petevezetékekben található ráelőző állapotú elváltozások öt különböző csoportját azonosították. Ezek közül kettőt potenciálisan agresszívnek minősítettek, amelyek gyakran voltak asszociálhatók a rekurrens HGSC kialakulásával. A kutatás eredményei azért jelentősek, mert az első molekuláris bizonyítékot szolgáltatják arra, hogy az STIC-ek egyedi, azonosítható genetikai jellemzőkkel rendelkeznek.

A petefészek hám eredetű daganatai biológiailag vegyes csoportot alkotnak, és a jelenleg érvényes klasszifikáció szerint két nagy formára oszthatók fel. Az első csoportba a méhhámszerű, azaz endometroid, a nyákos, a világos sejtes, valamint az alacsonyfokú savós rákok kerültek. A második csoportba pedig a magasfokú savós petefészekrákok (high-grade serous ovarian cancer; HGSC). Az első csoportot alkotó formákat korai stádiumban fedezik fel, és jobb prognózissal rendelkeznek, mint a második csoportba tartozók. Az utóbbiakra jellemző, hogy késői stádiumban (III–IV. stádium) diagnosztizálják, hasvíz kíséri, és a betegség lefolyása kedvezőtlen.

Ez a csoportosítás megfelelő az eredet szempontjából is, ugyanis két elképzelés létezik. Az egyik elmélet szerint a rák a petefészek hámsejtjeiből indul ki, míg a másik a daganatos sejteket a petevezeték hámsejtjeiből eredezteti. Az első elméletet a petefészek hámsejtjeiből kiinduló peteérési folyamat során keletkező gyulladásos ágensek és az ekkor felszabaduló szignálmolekulák vizsgálata támasztja alá. A másodikat, amely a nem petefészek eredetet hangsúlyozza, a petevezeték hámsejtjeiből kiinduló, rákelőző (prekurzor) állapotban lévő sejtek petefészek felszínén való meg-jelenésével, a genetikai eredettel és kísérletes állatvizsgálatokkal bizonyítják. A két elmélet az eredet tekintetében egyáltalán nem zárja ki egymást.

Tekintettel arra, hogy a petefészek hámeredetű daganatai közül a HGSC eseteinél lehetőség van a betegség kialakulásának megelőzésére, ezért számtalan közleményt jelent meg a megelőzési céllal végzett kétoldali petevezeték-eltávolítás hasznáról és veszélyéről. Bár a petefészekrák kialakulásának fokozott vagy átlagos kockázatának kitett nőknél gyakran végeznek szalpingektómiát, azaz mindkét petevezeték sebészi eltávolítását a petefészekrák kialakulásának kockázatának csökkentése érdekében, a jelenlegi klinikai gyakorlat nem tartalmazza a potenciális rákelőző elváltozások részletes vizsgálatát, ami azt jelenti, hogy sok nő hosszabb távú betegségkimenete meglehetősen bizonytalan.

“Ez sajnos egy olyan magas kockázatú környezet jelent, hogy a betegeknek igen gyorsan elvégezhető diagnosztikai módszerekre van szüksége” - nyilatkozta Christopher Douville, a tanulmány egyik szerzője. “Ez a teszt a prekurzor léziók, azaz a rákelőző állapotú elváltozások azonosítására képes, még mielőtt azok rákká fejlődnének.”

Douville szerint szerencsére molekulárisan nem minden STIC egyforma, de az agresszív STIC-ek korai azonosítása kemény módszertani kihívást jelent. Az elváltozások kis mérete miatt a jelenlegi értékelési módszerek sajnos olyanok, mintha tűt keresnénk a szénakazalban. Douville és munkatársai ezért egy olyan eszköz kifejlesztését tűzték ki célul, amely képes a STIC-ket a kulcsfontosságú genetikai elváltozások és mutációk alapján felismerni és kockázat szerint rétegezni.

A kutatók a Repetitive Element AneupLoidy Sequencing System vagy RealSeqS nevű technikát használták 150 DNS-minta szekvenálásához, majd elemezték az aneuploidia szintjét, azaz a hiányzó vagy extra DNS-kromoszómák jelenlétét az STIC-ekben, és ezeket HGSC-s ill. normál mintákkal hasonlították össze.

A kezdeti eredmények azt mutatták, hogy míg a normálisnak tűnő mintákban alacsony volt az aneuploidia szintje, addig az STIC-ekben lényegesen több nem véletlenszerű genetikai elváltozás alakult ki (még akkor is, ha elsőre szerkezetileg normálisnak tűntek), köztük a legfontosabbak a 17. kromoszóma teljes vagy részleges deléciói a tumorszuppresszor p53 fehérjék vonatkozásában. A szerzők szerint a 17. kromoszóma elvesztése lehetséges magyarázatot kínál a TP53 és a BRCA1 gének egyidejű inaktiválódására, mivel mindkettő a 17. kromoszómán található, és ezek a legfontosabb tumorszuppresszorok, amelyekről már ismert, hogy részt vesznek a HGSC kialakulásában. Ez magyarázatot adhat arra, hogy miért a BRCA1 gént érintő sejtvonal-mutációk járnak együtt a HGSC magas kockázatával (és miért nem a 13. kromoszómán található BRCA2-t érintő mutációk). A kétoldali petevezeték és/vagy függelék megelőzési célú eltávolításának (szalpingektómia) jelentőségét pont az adja, hogy a petefészekrák szűrésére irányuló vizsgálatok évtizedek óta többnyire reménytelen törekvések. A kétoldali kürt-/függelék eltávolítás jelentőségére a hibás BRCA-t hordozók klinikai vizsgálatai világítottak rá. A petefészekrák élethosszra számított kockázata BRCA1-hibát hordozóknál 20 és 46% között, BRCA2-hiba esetén 10 és 27 % között van – itt jön elő a 17. kromoszóma delécióinak szerepe. A BRCA-hibát hordozó nőknél a kétoldali függelékeltávolítás 80%-kal csökkenti a petefészekrák előfordulási valószínűségét. Ezek egyértelműen bizonyítják, hogy a BRCA gén hibáit hordozóknál a gyermekvállalási szándék lezárása utáni, megelőzési célú kétoldali petevezeték/függelék eltávolítás hasznos: jelentősen mérsékeli a petefészekrák kialakulását.

Ezen eredmények alapján a kutatók ezután kifejlesztették a REAL-FAST algoritmust, amely már képes arra, hogy a mintákat a strukturális jellemzőiktől függetlenül külön molekuláris csoportokba sorolja. A REAL-FAST öt csoportot azonosított, köztük egy olyan STIC alcsoportot, amelynek egyedi kromoszóma-változásai fokozott proliferációval és abnormális növekedéssel járnak együtt.

A REAL-FAST további validálása a STIC-ek és HGSC-k detekciós képességének vonatkozásában azt mutatta, hogy a teszt az esetek 95,8%-ában pontosan mutatta ki a rák jelenlétét, és az esetek 97,1%-ában helyesen zárta ki a rákot olyan esetekben, amikor valóban nem volt jelen. Az eredmények azt sugallják, hogy csak néhány STIC képes HGSC-vé fejlődni, és ez a progresszió a nem véletlenszerű kromoszóma-rendellenességek számának növekedésével jár együtt.

“A RealSeqS adatok elemzése alapot szolgáltat a HGSC kialakulásának legkorábbi eseményeivel kapcsolatos alapvető, ám még feltáratlan kérdések megválaszolásához” - fejtette ki Douville. “Bár az ilyen jellegű kutatások klinikai gyakorlatba való átültetése sajnos könnyen eltarthat akár egy évtizedig is, siker esetén jelentős hatást gyakorolhat a betegellátásra, mivel a klinikusok számára kvantitatív válaszokat adó diagnosztikai módszert biztosít.”

A REAL-FAST módszer egyelőre a molekuláris adatok és a betegség-kimenetelek korrelációja tekintetében további validálásra szorul, ám a tanulmány szerzői úgy vélik, hogy a HGSC kialakulásának világosabb megértése hamarosan jobb diagnosztikai hatékonysághoz vezethet, ami komoly segítséget nyújthat az évente több ezer, rákos megbetegedéssel diagnosztizált beteg számára.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Researchers develop test to ID aggressive ovarian cancers early

Aneuploidy Landscape in Precursors of Ovarian Cancer

A hámeredetű petefészekrák és a méhkürt klinikai kapcsolata

Irodalmi hivatkozás:

Yeh Wang et al, Aneuploidy Landscape in Precursors of Ovarian Cancer, Clinical Cancer Research (2023). DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-23-0932