hirdetés

Kitakarítható az agyból a béta-amiloid? – I. rész

Két friss közlemény új megvilágításba helyezte azt a kérdést, hogyan károsítja az Alzheimer-kórban az agyi parenchimában plakkokban lerakódó béta amiloid peptid a vér-agy gát, illetve a vér-likvor gát sejtjeit. Felvetődött a jövőbeli terápiás hasznosítás lehetősége is.

hirdetés

Az Alzforum honlap párhuzamosan ismertet két friss közleményt, amelyek hatására új terápiás célpontok kerülhetnek az Alzheimer-kutatás homlokterébe. A dublini Trinity College kutatócsoportjának közleménye a Science Advances című online folyóiratban; a másik, belga kutatók által jegyzett közlemény pedig a Journal of Neuroscience-ben jelent meg szeptember közepén. Először a Matthew Campbell vezette ír kutatócsoport munkáját tekintjük át.

Campbell és munkatársai arról számolnak be, hogy a 40 aminosav hosszúságú béta-amiloid peptid (Aβ40) monomerjei réseket nyitnak a vér-agy gát endotélsejtjei között, s ezeken a réseken keresztül a véráramba lépve kiürülhetnek az agyból. Egér modellben megfigyelték, hogy a vér-agy gát átmeneti gyengítése fokozza az Aβ clearance-ét, csökkenti az agy amiloidterhelését, és javítja a kognitív működést, ami arra utal, hogy a mechanizmus terápiásan is kiaknázható.

A vér-agy gát az agyi hajszálerek endotéliumában található. Az itteni endotélsejtek közötti résekben speciális sejtkapcsoló struktúrák, a zonula occludens-ek (angolul: tight junctions) gátolják a szabad anyagáramlást mindkét irányban. Az anyagforgalom megakadályozásában a klaudin-5 és okkludin nevű fehérjének tulajdonítanak kulcsszerepet. A tight junction sejtkapcsolatok nélkülözhetetlenek az agyi homeosztázis fenntartásához, viszont megnehezítik az agyban termelődő salakanyagok, köztük az Aβ kiürítését. Az Aβ kis mennyiségben aktív transzporttal, az endotélsejteken keresztül is átjuthat a vér-agy gáton, de a most közölt eredményekből úgy tűnik, hogy az endotélsejtek közötti ún. paracelluláris úton is távozhat az agyból béta-amiloid. Ebből a szempontból igen figyelemreméltó – autoregulációra utaló – megfigyelés, hogy az Aβ gátolja a tight junction fehérjék termelődését.

Az utóbbi megfigyelést az ír kutatók is megerősítették: endotélsejt-tenyészetekben kimutatták a klaudin-5 és az okkludin termelődésének szintetikus Aβ40 monomerek és dimerek hatására bekövetkező gátlását. Ezenkívül az amiloid prekurzor fehérjét fokozottan exprimáló idős Tg2576 egerekben csak kevés klaudin-5-öt és okkludint detektáltak azokban a kapillárisokban, ahol sok volt az amiloid. Harminc, Alzheimer-kórban elhunyt beteg és nem Alzheimer-kóros kontrollcsoport postmortem agyszövetmintáit vizsgálva csökkent mennyiségben találtak klaudin-5-öt és okkludint a sok amiloidot tartalmazó területeken, de normális mennyiségben az amiloidlerakódásoktól mentes hajszálérszakaszokon, alig néhány mikronnal odébb.

Elég lehet-e az említett tight junction fehérjék mennyiségének csökkenése ahhoz, hogy az Aβ40 a vérrel eltávozzon az agyból? A kérdés megválaszolására Campbell és csoportja kis interferáló RNS-sel (siRNS) gátolta a klaudin-5 és az okkludin transzlációját a vér-agy gátat modellező endotélsejt-tenyészetekben. Azt találták, hogy az Aβ40 monomerek áthatoltak a meggyengült vér-agy gáton, a dimerek azonban nem. Eszerint a sejtek közötti rések a 8 kDa-nál kisebb molekulák számára átjárhatók. Ugyanezeknek a tight junction fehérjéknek a gátlása vad típusú egerekben lehetővé tette a 3 kDa méretű, de nem tette lehetővé a 10 kDa méretű molekuláknak az agyból a vérbe való kilépését.

Végül a szerzők megvizsgálták, elősegítheti-e ez a fokozott permeabilitás az amiloidfelesleg kiürülését. Kilenc hónapon át, 3 hetenként egyszer szisztémás siRNS kezeléssel gátolták a klaudin-5 és az okkludin expresszóját Tg2576 és APPPS1 egerekben. Ennek nyomán a szolubilis Aβ40 szintje a plazmában mintegy háromszorosára ugrott, miközben az agyban felére csökkent. A kezelt állatok jobban teljesítettek a téri memóriát mérő T-labirintus tesztben.

Az eredmények Campbell és munkatársai szerint új terápiás célpontot jelölhetnek ki. Most azt kutatják, hogy ha a tight junction fehérjéket egerekben gátolják közvetlenül anti-amiloid antitest beadása előtt, fokozódik-e az Aβ-nak az agyból való kiürülése. A tight junction fehérjék siRNS-ekkel történő gátlása eddig egereken is, majmokon is biztonságosnak tűnt, nem tapasztaltak agyödémát a vér-agy gát megbomlásának jeleként, feltehetően azért, mert a gát csak kis mértékben és rövid időszakokra válik átjárhatóvá.

Az eredményeket Roy Weller, a Southamptoni Egyetem kutatója is ígéretesnek tartja. „Az adatok azt mutatják, hogy az Aβ-nak a vérbe való felszívódása befolyásolható, ezzel az agyi amiloid szintje csökkenthető, a kognitív hanyatlás lassítható.” Mindemellett, ha lesznek ilyen támadáspontú gyógyszereink, nagy figyelmet kell majd fordítani a mellékhatásaikra is, hiszen a meggyengült vér-agy gáton át toxikus molekulák juthatnak be az agyba.

hirdetés
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 

blog

Egy 57 éves, frissen kezelni kezdett hypertoniás, dohányzó férfibetegnél korábban, hegymenetben jelentkezett már anginaszerű panasza, ami miatt kardiológushoz előjegyezték. Most favágás közben jelentkezett retrosternalis szorító-markoló fájdalom.

Amennyiben a képalkotó szakemberek számára rendelkezésre áll egy iPhone vagy egy iPad készülék, rengeteg minőségi radiológia-orientált alkalmazás közül választhatnak. A más operációs rendszert használók számára jelenleg sokkal korlátozottabbak a lehetőségek.

Úgy látszik, a fül- orr- gégészetet egyre szorosabb szálak fűzik össze a babasamponnal. Most kiderült, hogy alkalmas nasenendoscopia, azaz orrtükrözés során páramentesítésre is, legalábbis thaiföldi kollégák szerint.

Azok számára, akik tudják, mik a gyógyszer hatóanyagai, a mélyvénás trombózis miatti halálesetekről szóló hír nem annyira meglepő. A Diane kombinációban tartalmaz ciproteron-acetátot és az etinil-ösztradiolt.