Enzimhiba javítása lehet a Parkinson-kór kezelésének új iránya

Viszonylag régóta ismert, hogy az úgynevezett DJ-1 gén mutációi növelik a Parkinson-kór kialakulása iránti fogékonyságot. A substantia nigra-beli dopaminerg neuronok mitokondrumainak károsodása igazoltan kapcsolatba hozható a betegség megjelenésével. A Parkinson-kór ilyen irányú molekuláris vizsgálatai elsősorban a DJ-1 gén biokémiai funkciójának felderítésére irányulnak, a több éve folyó kutatás azonban eddig nem adott választ a kérdésre.

A DJ-1 gén terméke, a DJ-1 fehérje egy glioxaláz enzim, amely a glioxál és metil-glioxál glikolsavvá és tejsavvá történő átalakulását katalizálja. A glioxál és a metil-glioxál két olyan sejtkárosító vegyület, ami a metabolikus folyamatok melléktermékeként keletkezik a sejtekben, a belőlük képződő glikolsav és tejsav azonban már nem toxikus. Több korábbi vizsgálat alapján feltételezték, hogy a glioxalázok fiziológiásan védik a mitokondriumokat a sejtszintű stresszhatásokkal szemben, ám ennek első tényleges bizonyítékát a németországi Max Planck Intézet molekuláris sejtbiológiai és genetikai részlegének kutatói által végzett kísérletsorozat adta.

Kurzchalia és munkacsoportja a Caenorhabditis elegans fonalféreg lárvájával végzett kísérletei során azt figyelték meg, hogy az állat a DJ-1 enzim fokozott termelésével reagál a kiszáradás okozta stresszhatásra. Ebből kiindulva sikerült igazolniuk, hogy a DJ-1 enzim valóban a mitokondrium védelmét szolgálja azáltal, hogy fenntartja a mitokondriális membrán elektrokémiai potenciálját, ami pedig nélkülözhetetlen a sejt energiatermeléséhez.

E hipotézis igazolására kísérleteiket HeLa humán sejtvonalon folytatták. Kimutatták, hogy a DJ-1 fehérje termelődésének gátlása a mitokondrium elektrokémiai potenciáljának csökkenéséhez vezet, csakúgy, mint a sejtek parakvát-kezelése. Ez utóbbi vegyület – kémiai nevén 1,1'-dimetil-4,4'-bipiridinium-diklorid – egy olyan növényvédő szer, amelyről feltételezik, hogy a szervezetbe kerülve szerepet játszhat a Parkinson-kór kialakulásában. A kísérletsorozatban a DJ-1 enzim termékei – a fent említett glikolsav és D-tejsav – mindkét esetben helyreállították a mitokondrium-membrán nyugalmi potenciálját, függetlenül attól, hogy a DJ-1 fehérje szintézisének csökkenése vagy a parakvát idézte-e elő a fiziológiás membránpotenciál megváltozását. Sőt, e két szerves sav akkor is képes volt segíteni a HeLa sejtek túlélését, ha a sejtkárosodást a Parkinson-kór létrejöttével összefüggésbe hozható más géndefektussal (a PINK1 gén szuppressziójával) idézték elő. Még tovább lépve, a Parkinson-kór esetén károsodó középagy dopaminerg neuronjaiból előállított sejttenyészeten is igazolták, hogy a glikolsav és a D-tejsav segíti a sejtek túlélését.

Ezek alapján lehetséges volna, hogy a Parkinson-kórral összefüggő neuronkárosodás megelőzésének kulcsa nem más, mint a glikolsav és a D-tejsav fokozott bevitele a szervezetbe? E két szerves anyag számos táplálékféleségben megtalálható – például az aszalt szilvában vagy a joghurtokban. A kutatócsoport természetesen óvatosságra int az ilyen jellegű következtetések levonását illetően, hiszen az alapkutatástól a terápiáig igen hosszú és rögös út vezet. Ennek első lépéseként mindenekelőtt azt kellene tisztázni, hogyan lehetséges, hogy Kurzchalia és munkatársai kizárólag a D-tejsavat találták hatásosnak a mitokondriumok működésének helyreállításában, míg a jelek szerint a DJ-1 fehérje által katalizált fiziológiás folyamatban csakis L-tejsav keletkezik. Az mindenesetre biztos, hogy ez a megközelítés merőben más, mint a Parkinson-kór dopaminkezelési stratégiája.