Az ursodeoxycholsav immunmoduláló és apoptosis-ellenes hatása: hol vagyun és merre tartsunk?

Az ursodeoxycholsavat (UDCA) világszerte alkalmazzák a koleszterin-epekövek feloldására, és krónikus cholestasissal járó májbetegségek kezelésére. Hatásmechanizmusa a hepatocyták és a kis epeutak szintjén máig sem teljesen tisztázott. Az UDCA-nak eredetileg csupán epehajtó hatást tulajdonítottak, de azóta sokat fejlődött a tudomány. A szer egyik legérdekesebb jellemzője az immunmoduláns és apoptosis-ellenes hatás, ami részben a hepatocyták nukleáris glükokortikoid- receptorával történő interakcióval magyarázható. A receptor legfontosabb ligandjai a glükokortikoidok – prototípusuk a dexamethason –, melyek biológiai hatásai többlépcsős reakció végeredményeként alakulnak ki: a szteroid a receptorhoz kapcsolódik, DNS-kötés jön létre, a receptor átalakul, nukleáris transzlokáció és pozitív vagy negatív transzaktiváció következik be. Jelen számunkban Weitzel és mtsai egyértelműen igazolták, hogy az UDCA kötődése a glükokortikoid- receptorhoz nem specifikus. Az UDCA gyulladáscsökkentő, citoprotektív és apoptosis-ellenes hatása ezért nem kizárólag a glükokortikoid-receptorral történő gyenge interakció következménye, hanem a sejttúlélés folyamatában részt vevő különböző citoplazmatikus fehérjék transzaktivációja és transzrepressziója is szerepet játszik benne.

Bevezetés

Az ursodeoxycholsav (UDCA, ursodiol; 3
, 7-dihydroxy- 5-cholanic-sav) hidrofil epesav, a nevében szereplő „urso” előtag arra utal, hogy először kínai feketemedve epéjéből mutatták ki (latin ursus = medve), melyet a tradicionális kínai orvoslásban évszázadok óta a májbetegségek kezelésére alkalmaznak. Az UDCA-t vagy taurinnal konjugált formáját, a tauroursodeoxycholsavat (TUDCA) a fejlett országokban a 80-as évek közepe óta széles körben alkalmazzák, kezdetben epekövek oldására, később krónikus, főképp cholestasisos májbetegségek kezelésére. Az első, 1985-ben és 1987-ben publikált kontrollálatlan klinikai tanulmányok szerint az UDCA krónikus hepatitisben és krónikus cholestasisos májbetegségben hatásos. A nyugati irodalomban 1989 óta számos kontrollált tanulmány számolt be az UDCA krónikus hepatitises betegek májenzimértékeinek csökkentésében és primer biliáris cirrhosis (PBC) biokémiai és klinikai tüneteinek javításában betöltött szerepéről. Napjainkban az UDCA-t nem csak a PBC kezelésére, hanem primer szklerotizáló cholangitisben, terhességi intrahepatikus cholestasisban, cysticus fibrosissal kapcsolatos májbetegségben és progresszív familiáris intrahepatikus cholestasisban, sőt csontvelő-átültetésre váró betegekben a hepatikus szövődmények előfordulási gyakoriságának csökkentésére is széleskörűen alkalmazzák. A PBC-ben naponta 13–15 mg/kg adagban alkalmazott UDCA nem csak a májenzimek szérumszintjét csökkenti, hanem a máj szöveti szerkezetét is javítja, és akár négy évvel is meghosszabbíthatja a májtranszplantációig terjedő időt vagy a beteg életét.