hirdetés

Újdonságok a pulmonális artériás hipertónia kezelésében

A pulmonális artériás hipertónia (PAH) mai kezelése más-más támadáspontú készítményekkel nagy előrelépés a 10 évvel ezelőtti lehetőségekhez képest. Metaanalízis igazolja a szerek túlélést javító hatását. A PAH továbbra is súlyos, progresszív kórkép alacsony túléléssel, de a három alapvető gyógyszerosztály mindegyike tartogat új szereket a közeljövőre. A számos új készítmény mutatja, hogy jelentős kutatások zajlanak a pulmonális hipertónia területén, s hogy ez a kutatómunka eddig feltárat­lan tudományos információkkal és a betegek jobb kezelésével kecsegtet.

 

hirdetés

Dr. Karlócai KristófDr. Karlócai Kristóf

Pulmonális hipertóniáról (PH) akkor beszélhetünk, ha a tüdőartériákban a jobbszív-katéterezéssel mért átlagnyomás 25 Hgmm fölé emelkedik. Ilyen értékek mai is­mereteink szerint terhelés hatására egészségeseknél is előfordulhatnak, de legtöbbször kóros állapotot jeleznek: a tüdőerek falának megvastagodása vagy a fokozott értónus állhat a hátte­rükben.

Az egészségesek és a sportolók kis­vérköri keringését számos tanulmány vizsgálta, és jelenleg is zajlik a normál értékek keresése. Nincs ma egységes kép a terhelésre adott fiziológiás válasz mértékéről, de a nyugalmi körülmé­nyek közötti nyomásemelkedést jól fel tudjuk használni a diagnosztikában.

Amikor a tüdőartériák hipertóniá­ja a tüdő vénás oldalán kialakult nyo­másemelkedés kompenzálása, a szük­séges transzpulmonális gradiens fenntartása érdekében jön létre, a be­tegséget posztkapilláris PH-nak nevez­zük. Ennek mechanizmusát a terápiás következtetések miatt is el kell különí­teni a csak artériás oldalon észlelhető artériabetegségtől. Jobbszív-katétere­zéssel meghatározhatjuk az ún. „ék­nyomást” (wedge), amely a tüdő vénás oldalának nyomását mutatja. A PH 15 Hgmm-es érték fölött posztkapilláris, 12 Hgmm alatt prekapilláris, a ket­tő közötti átmeneti zónával. A posztkapilláris PH hátterében leggyakrab­ban szívelégtelenség, esetleg a mitrális billentyű szűkülete áll.

A prekapilláris PH hátterében hipoxiás tüdőbetegségek (COPD, intersticiális betegségek, fibrózis), krónikus tüdőembóliás PH és ritkább állapo­tok állnak, de lehet önálló tüdőarté­riás betegség is, amit pulmonális ar­tériás hipertóniának (PAH) hívunk. A PAH előfordulhat családi halmozó­dásban, társulhat bizonyos fogyasztó­szerek szedéséhez, kötőszöveti beteg­séghez, HIV-fertőzéshez, krónikus májbetegség miatti portális hipertó­niához, veleszületett szívbetegség­hez, skisztoszomiázishoz, krónikus hemolitikus anémiához, illetve lehet újszülöttkori eredetű. A PAH hátte­rében jelentős érelváltozások, a köze­pes méretű artériák falának megvas­tagodása állnak, és a megvastagodás mindhárom érfalrétegre kiterjed.

A pontos diagnózis sokféle vizsgá­latot igényel, hogy a fenti csoportok­ba a beteget be tudjuk sorolni. Ezeket a vizsgálatokat PAH-centrumokban lehet elvégezni, mert értékelésük­höz a ritka betegségben való jártas­ság szükséges. Különösen sok bukta­tója lehet az invazív nyomásmérésnek. Ugyancsak a centrumok tudnak op­timális terápiát javasolni a beteg­nek, közéjük tartoznak a nagy hatá­sú, kb. egy évtizede rendelkezésre álló orális és a harminc éve alkalmazott parenterális speciális vazodilatátorok.

A specifikus pulmonális vazodilatátorok aránylag friss, a kezelésben jelentős hatású szerek. A szájon át szedhető készítmények száma ez idő alatt növekedett, a terápiás válasz­ték szélesedésével egyre több beteg­nek jelenthetnek kevesebb panas­szal, nagyobb terhelhetőséggel, ritkább kórházi felvétellel, jobb prognózissal járó életet. Meg kell azonban keres­ni a pulmonális hipertóniások közül azokat, akiknél az artériás komponens a döntő (PAH), akiknél a gyógysze­res vazodilatáció sem keringésromlást nem hoz létre, sem a hipoxiát nem sú­lyosbítja, akiknél tehát ezeket a készít­ményeket jó eredménnyel alkalmazhatjuk.

Jelenlegi és új kezelések

A véletlen besorolásos vizsgálatok leg­gyakoribb primer végpontja a funkcionális állapot, illetve a klinikai romlás ideje, és csak újabban, hosszabb távú vizsgálatokban használják a túlélést. Ennek elsőrendű oka a betegek ala­csony száma: nagy túlélésvizsgálatokat nehéz megszervezni. A jelenlegi ke­zelések eredményességét legjobban egy metaanalízis szemlélteti. Ebben 23 randomizált vizsgálat 3140 betegé­nek átlagosan 14,3 hétig tartó kezelése a kontroll- (placebo-) csoport 3,8%-os mortalitásához képest 43%-os csök­kenést igazolt (relatív kockázat: 0,57, p=0,023) (1) (1. ábra).

A 2009-es metaanalízis csaknem mindegyik vizsgálatában a kezelt betegek jártak jól (az irodalmi hivatkozások az eredeti cikkben találhatók meg)

1. ábra. A 2009-es metaanalízis csaknem mindegyik vizsgálatában a kezelt betegek jártak jól (az irodalmi hivatkozások az eredeti cikkben találhatók meg)

Ezen adatok birtokában adjuk ma a betegeknek a bevezetett pulmonális vazodilatátor szereket. A terápiás si­kerek ellenére azonban a PAH ma is progresszív, súlyos betegség. (2) A bete­gek túlélése nem éri el az NIH-konferencia alapján becsült értékeket (2. ábra).

A modern terápiák korában is elmarad a betegek túlélése az NIH-regiszter alapján becsült túléléstől

2. ábra. A modern terápiák korában is elmarad a betegek túlélése az NIH-regiszter alapján becsült túléléstől

A pulmonális hipertónia a gyógy­szerkutatás egyik forrongó területe, ahol évről évre számos új molekula vizsgálata zajlik, nemritkán kudarccal, de szerencsére néhány esetben egészen a klinikai bevezetésig tartó sikerrel. Így nemcsak a mai, hanem a jövőbeli betegeket is reménnyel töltheti el a nagy kutatási aktivitás.

A PAH gyógyszereinek hatásmechanizmusa

A PAH nem homogén csoport, de a patogenezisben sok hasonló vo­nást fedezhetünk fel az egyes al­csoportok között. A pulmonális erek vazokonstrikciója és átépülése (remodelling) genetikai okok, gyulla­dás és a Ca-jelátvitel változása miatt alakul ki. Felbomlik az egyensúly a vazokonstriktív és a vazorelaxációs tényezők között.

A mai klinikai gyakorlatban alkal­mazott szerek hatásmechanizmusuk szerint három fő csoportba sorolhatók. A nitrogén-monoxid (NO) hatásta­ni csoportba tartoznak a foszfodiészteráz-5-gátlók (PDE5I), melyek az NO vazodilatációs hatását hosszabbítják meg a cGMP lebomlásának gátlásán keresztül. Az endotelinreceptor-gátlók (ERA) a nagy vazokonstriktor aktivi­tású endotelin hatását függesztik fel. A prosztaciklin úton ható szerek közé soroljuk a prosztanoid készítményeket, tehát az endoteliális sejtek által termelt hatékony vazodilatátorokat és az IP re­ceptor agonistáit.

Mindhárom mechanizmus készít­ményeit felhasználjuk a mai klinikai gyakorlatban. A gyógyszerek alkalma­zására négyévente rendeznek WHO-konferenciát, ahol megújítják az ajánlásokat. A legutóbbi konferencia Nizzában volt 2013-ban. Az elfogadott kezelési algoritmus továbbra is első­sorban a funkcionális állapot függvé­nyében kínál különböző terápiás erős­ségű gyógyszereket. (3)

A három fő terápiás hatásból a PD5I és az ERA csoportban vannak új készít­mények, amelyeket a legfrissebb terápiás algoritmus már tartalmaz (3. ábra). Közülük néhánynak a piacra kerülé­se hazánkban is még ebben az évben várható. Az új prosztaciklinkészítmény eredményei még közlés alatt állnak, így ez a szer az ajánlásban nem szerepel. A mai ajánlás már magas szinten tar­talmazza a szekvenciális kombinációs kezeléseket, amelyek a betegség prog­ressziója esetén jelentenek igazolt, ha­tékony megoldást, bár súlyos kiindulá­si helyzetben az azonnali kombinációs kezelést is egyre több centrumban al­kalmazzák.

A WHO 2013-as nizzai terápiás ajánlása a pulmonális hipertónia kezelésére

3. ábra. A WHO 2013-as nizzai terápiás ajánlása a pulmonális hipertónia kezelésére 

Foszfodiészteráz-5-gátlók

A PDE5I csoportban jelenleg itthon két készítmény, a sildenafil és a tadalafil áll rendelkezésre. A tadalafil nem új szer, de hazai elérhetősé­ge csak a közelmúltban valósult meg, ezért újnak számít az orvo­sok és a betegek körében is; 2009 óta szerepel a PAH-ajánlásokban. A sildenafiléhoz hasonló a hatásme­chanizmusa, de felezési ideje hos­szabb, így használatának fő terápiás előnye a napi egyszeri adagolás, ami elegendő a jó klinikai hatáshoz. Ezzel a gyógyszerszedési arány jelentősen javul. A tadalafil terápiás eredményességét részletesen vizsgálták.

A PHIRST vizsgálatba 405 PAH-beteget vontak be, akik 16 hétig pla­cebót, illetve 2,5 mg, 10 mg, 20 mg vagy 40 mg tadalafilt szedtek; 40 mg-os napi adag mellett a primer végpont, a 6 perces járástávolság szignifikáns, 33 m-es növekedését érték el. (4) Emellett a kezelés késleltette és ritkította a kli­nikai eseményeket, és javította az élet­minőséget. Fejfájás, izomfájdalom és kipirulás ritkán jelentkezett.

Szintén az NO-csoportba tartozik a riociguat, a szolubilis guanilát-cikláz (sGC) stimulátora, amelynek hatása NO-hiányban is érvényesül.

A PATENT vizsgálatba 443 PAH-beteg került, akik vagy placebót, vagy max. 3×2,5 mg-ig feltitrált riociguatot, vagy max. 3×1,5 mg-ig feltitrált riociguatot kaptak. A vizs­gálatban 12 hét alatt a 6 perces járás­távolság a 3×2,5 mg-os csoportban szignifikánsan, 30 m-rel nőtt, ami a placebocsoport 6 m-es csökkenését figyelembe véve 36 m-es javulást je­lent. Ugyancsak javult a pulmonális vaszkuláris ellenállás (PVR), az NT-proBNP-szint, a funkcionális osz­tály, kitolódott a klinikai romlás ideje. A leggyakoribb mellékhatás a kb. 4%-ban előforduló szinkópe volt. (5)

A riociguat terápiás felhasznál­hatóságát jelentősen kiszélesítette a CHEST vizsgálat, mert olyan beteg­csoportot célzott meg, amelynek jó­váhagyott kezelése addig egyáltalán nem volt: (6) az inoperábilis krónikus tüdőembóliás eredetű pulmonális hi­pertóniában (CTEPH) szenvedő be­tegek csoportját. A vizsgálatban 261 CTEPH-beteg 6 perces járástávolsá­ga 46 m-rel javult a placebóhoz képest 16 hét alatt. Ezen túl a PVR is jelentő­sen javult (–246 dyn×s×cm-5), csök­kent az NT-proBNP-szint és a funkcionális osztály. A betegek döntő része 3×2,5 mg-os, illetve 3×2 mg-os ada­got tolerált, de volt, aki 3×0,5 mg adag fölé már nem bírt jutni mellékhatások miatt. A jobbkamra-elégtelenség és a szinkópe 2-3% körüli adatai nem kü­lönböztek a csoportok között (4. ábra).

Krónikus tromboembóliás pulmonális hipertónia

 4. ábra. Krónikus tromboembóliás pulmonális hipertóniában riociguat hatására a 6 perces járástávolság 46 m-rel javult a placebóhoz képest 16 hét alatt. (Módosított ITT analízis. A görbéken a mérésben részt vevő betegek száma szerepel. A 16. héten a kiesettek adataival – utolsó érték, illetve a meghaltaknál 0 m – kiegészített értékeket is feltüntettük.)

Endotelinreceptor-gátlók

Két gyógyszerünk tartozik ebbe a csoportba: a bosentan és az ambrisentan. Elsősorban a bosentannal van igen széles körű klinikai tapasztalat. Hatékony szer, de ké­nyelmetlenséget jelent a havi kötele­ző transzaminázvizsgálat, amit a nem ritka májkárosító hatás indokol. Az új szerek közül a legnagyobb vára­kozás az új endotelinreceptor-gátló macitentan bevezetését előzte meg. A szer III. fázisú vizsgálatát a PAH-ban szokásosnál lényegesen hos­szabb időszakra tervezték, és ezzel kemény végpontot tűzhettek ki célul: a mortalitás és morbiditás (állapot­romlás) csökkentését. A macitentan duális endotelinreceptor-antagonista, tehát az ERA-A és ERA-B recepto­rokra is hat. A szöveti penetrációja a bosentanénál jobb, hosszabb a kötődési ideje. Ezért nem szüksé­ges naponta kétszer szedni, elegen­dő napi egy adag bevétele, ami jobb gyógyszer-adherenciát biztosít.

A SERAPHIN vizsgálatba 39 ország 151 centrumából sikerült 742 bete­get randomizálni. A betegek csak­nem egyenlő arányban kaptak pla­cebót, illetve naponta egyszer 3 mg vagy 10 mg macitentant. (7) A kezelé­si idő az egyes betegekre nézve is át­lagosan kb. 100 hét volt. A primer végpontot az alapbetegség romlásá­ig eltelt idő jelentette. Definíció sze­rint a betegség romlását jelenthet­te a halál, a tüdőtranszplantáció, a „bridge”-ként használatos pit­vari szeptosztómia, parenterális prosztaciklin bevezetése, vagy a kö­vetkező három jel együttes észlelé­se: a 6 perces járástávolság legalább 15%-os csökkenése (ismételt mérés­sel), a szívelégtelenségi tünetek víz­hajtóra nem reagáló súlyosbodása és új PAH-gyógyszer hozzáadása. A má­sodlagos végpont is több tényezőből állt össze: a 6 perces járástávolság­ból, a funkcionális állapotból, a PAH miatti kórházi felvételből és a bár­mely okú halálozásból. A végponto­kat független bizottság véleményezte, illetve hagyta jóvá. A primer vég­pontot a készítmény dózisfüggően befolyásolta: a 3 mg-os csoportban 30%-os, a 10 mg-os csoportban 45%-os mértékben csökkentette (5. ábra). Hasonló irány és mérték volt meg­figyelhető a másodlagos végpont­ban is: napi 3 mg macitentan 33%-os, a napi 10 mg-os adag 50%-os csökkenést hozott (6. ábra). Mellék­hatásként leggyakrabban fejfájás, nazofaringitisz vagy anémia lépett fel. Az endotelinreceptor-antagonista csoportra jellemző gyakori transzaminázemelkedés a macitentan hatá­sára egyáltalán nem volt észlelhető. Ezek az adatok reményt adnak arra, hogy klinikai sikereink megszapo­rodnak majd a macitentan bevezeté­se után.

mortalitási és morbiditási kemény végpont

5. ábra. A mortalitási és morbiditási kemény végpontot PAH-ban a macitentan 3 éves megfigyelési idő alatt dózisfüggően, 3 mg mellett 30%-kal, 10 mg mellett 45%-kal csökkentette

 A 6 perces járástávolság

6. ábra. A 6 perces járástávolságból, a funkcionális állapotból, a PAH miatti kórházi felvételből és a bármely okú halálozásból összeállt másodlagos végpontot a macitentan napi 3 mg-ja 33%-kal, napi 10 mg-ja 50%-kal csökkentette

Prosztaciklinek

A harmadik terápiás csoportba, a prosztaciklinek sorába tartozó új­donságok egyrészt az epoprostenol új formulájú változatát jelentik, más­részt egy új molekulával reményt ad­nak az orálisan is hatásos kezelésre. Az epoprostenol a legrégebbi és a leg­súlyosabb, NYHA IV-es funkcioná­lis állapotban mindmáig egyedural­kodó készítmény. Adagolása tartós, folyamatos (24×7) vénás perfúziót igényel. Emellett jelentős kényelmet­lenség, hogy a szert már egynapos újratöltési gyakoriság mellett is hű­teni kell, mert szobahőmérsékleten bomlékony. Hűtés nélkül legalább napi kétszeri friss adag elkészítése szükséges. Az újfajta epoprostenol (Veletri) hőstabil, és használatával legalább a tasakok folyamatos hű­tésének gondjától megszabadulhat a beteg. A tartálytöltéssel elegendő hetente egyszer foglalkozni, ami je­lentős könnyebbség az amúgy is ne­hezített sorsú betegeinknek.

Alternatív prosztaciklin készítmény a hazánkban egyedi méltányosság­gal elérhető, törzskönyvezett sc. treprostinil. III-as funkcionális osztály­ban I-es, IV-es osztályben IIaC szintű ajánlás alapján adható. Hatékony szer, de a helyi (hasfali) mellékhatá­sok gyakoriak.

Orális prosztaciklinek már van­nak a piacon, de stabil hatékonysá­got eddig nem lehetett velük igazol­ni. A selexipag a már publikált II. fázisú vizsgálata alapján igen hatá­sos és kedvező a mellékhatásprofilja is, ám a nagy, III. fázisú vizsgálat (GRIPHON) eredményeinek össze­sítése még zajlik, a közleményt erre az évre várjuk, a készítmény sorsa a részletes feldolgozás adataitól függ.

Összegzés

A pulmonális artériás hipertónia mai kezelése hatásos és más-más táma­dáspontú készítményekkel nagyon je­lentős előrelépés a korábbi – 10 évvel ezelőtti – időszakhoz képest. Metaanalízis igazolja a szerek túlélésre gyakorolt kedvező hatását. Elégedett­ségre még sincs okunk, a PAH to­vábbra is súlyos, progresszív kórkép, a túlélés alacsony. A három alapvető gyógyszerosztály mindegyike tartogat új szereket a közeljövőre. A hazánk­ban frissen piacra került tadalafil napi egyszeri adagolással is haté­kony. Még nem érhető el a riociguat – ez a hatékony, jól tolerálható, új utakon ható készítmény azért külö­nösen jelentős, mert egyetlen meg­oldása lesz az inoperábilis CTEPH kezelésének. A macitentan igen biz­tató vizsgálatokon van túl, a legújabb vizsgálat primer végpontként morta­litás- és morbiditáscsökkenést igazolt, mellékhatásprofilja igen kedvező, és napi egyszeri adagolással alkalmaz­ható. A hőstabil epoprostenol ma még a hazai betegek számára nem elérhető, az orális selexipag bizta­tó eredményeit pedig még meg kell erősíteniük a frissen lezárt és egyelő­re publikálatlan III. fázisú vizsgálat eredményeinek.

Levelezési cím: This e-mail address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.

Irodalom:
1.
Galié N, Manes A, et al. A meta-analysis of ran­domized controlled trials in pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2009;30:394–403
2. Humbert M, et al. Survival in Patients With Idiopathic, Familial, and Anorexigen-Associated Pulmonary Arterial Hypertension in the Modern Management Era. Circulation 2010;122:156–163
3. Galié N, Corris PA, et al. Updated treatment algorithm of pulmonary arterial hypertension. JACC 2013;62(25 Suppl):D60–D72
4. Galié N, et al. Tadalafil Therapy for Pul­monary Arterial Hypertension. Circulation 2009;119:2894–2903
5. Ghofrani HA, Galié N, et al. Riociguat for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. NEJM (2013);369:330–340
6. Ghofrani HA, D’Armini AM, et al. Riociguat for the Treatment of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. NEJM 2013;369:319– 329
7. Pulido T, Adzerikho I, et al. Macitentan and Morbidity and Mortality in Pulmonary Arterial Hypertension. NEJM 2013;369:809–818

Dr. Karlócai Kristóf
a szerző cikkei

hirdetés

Kapcsolódó fájlok

Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 

blog

Egy 57 éves, frissen kezelni kezdett hypertoniás, dohányzó férfibetegnél korábban, hegymenetben jelentkezett már anginaszerű panasza, ami miatt kardiológushoz előjegyezték. Most favágás közben jelentkezett retrosternalis szorító-markoló fájdalom.

Amennyiben a képalkotó szakemberek számára rendelkezésre áll egy iPhone vagy egy iPad készülék, rengeteg minőségi radiológia-orientált alkalmazás közül választhatnak. A más operációs rendszert használók számára jelenleg sokkal korlátozottabbak a lehetőségek.

Úgy látszik, a fül- orr- gégészetet egyre szorosabb szálak fűzik össze a babasamponnal. Most kiderült, hogy alkalmas nasenendoscopia, azaz orrtükrözés során páramentesítésre is, legalábbis thaiföldi kollégák szerint.

Azok számára, akik tudják, mik a gyógyszer hatóanyagai, a mélyvénás trombózis miatti halálesetekről szóló hír nem annyira meglepő. A Diane kombinációban tartalmaz ciproteron-acetátot és az etinil-ösztradiolt.