A BRAF- és a MEK- gátlás kombinációja melanómában
Eddig a BRAF-gátlás volt a BRAF-mutáns előrehaladott melanoma standard kezelése, de az újabb, a BRAF és a MEK-együttes gátlására irányuló vizsgálatok jó eredményei arra utalnak, hogy ez a kombinált kezelés lesz a jövőben az elsőként választandó.
Jelenleg a BRAF-mutáció pozitív, előrehaladott melanomás beteg első választású kezelése a BRAF-gátlóval végzett monoterápia. Bár a gyógyszer drámai javulást eredményez, azonban a hatás 5-6 hónap múlva elmúlik, és a betegség kiújulás következik be. A daganat ugyanis – a MAPK jelátviteli úton keresztül - rezisztenssé válik a BRAF-gátlóval szemben. Ezt az utat lehet MEK-gátlóval blokkolni. Amennyiben tehát a BRAF-gátló mellé MEK-gátlót is adunk, nem alakul ki a rezisztencia és javul a betegség kimenetele.
Az ESMO 2014-es Kongresszusán (2014. szept. 26.-30, Madrid) erre irányuló két vizsgálatról számoltak be: mindkettőben BRAF-gátlóként a vemurafenib (Zelboraf) szerepelt, csak mindkét vizsgálatban más-más kombinációkkal végezték a BRAF és a MEK-együttes gátlását. A coBRIM vizsgálatban vemurafenibet egy cobimetinib nevű vizsgálati anyaggal társították, míg a COMBI-v vizsgálatban dabrafenibet (Tafinlar) trametinibbel (Mekinist) adták együtt. Ezt a kombinációt az USA-ban már engedélyezték, de Európában még a 3. fázisú vizsgálat eredményére várnak. „Mindkét vizsgálat bizonyította, hogy a BRAF plusz a MEK gátlása az egyedüli BRAF gátlásnál jobb eredményekre vezet” – jelentette ki Dr. Ignacio Melero, a pamplonai Navarra Egyetemen immunológus professzora. Javult a válaszadási arány, a progressziómentes túlélés 4 hónappal, a teljes túlélés pedig legalább 2 hónappal hosszabbodott meg (bár utóbbi adat még nem végleges, ráadásul csak a legrosszabb prognózisú esetek szerepeltek a vizsgálatban). A coBRIM vizsgálatot a Roche/Exelixis, a COMBI-v vizsgálatot a GlaxoSmithKline támogatta.
Az ausztrál coBRIM vizsgálatot Dr. Grant McArthur (Peter MacCallum Cancer Center, Melbourne, Ausztrália) vezette 495, eddig nem kezelt BRAF V600 mutáció-pozitív lokálisan előrehaladott és nem reszekálható vagy áttétes melanomás betegen. A válaszadási arány meglepően magas volt: 68% az egyedüli vemurafenib csoport 48%-ával szemben, komplett válasz 10%-ban fordult elő a 4%-kal szemben. Az átlagos progressziómentes túlélés 11,3 hónap volt az egyedüli vemurafenib 6,0 hónapjával szemben (HR 0,60, p=0,0003). „Gondoltuk, hogy jó lesz a kombináció, de ilyen mértékű hatásra nem számítottunk”- jelentette ki Dr. McArthur. „A BRAF és MEK gátlók kombinálása a BRAF-poztív előrehaladott melanomás betegek első vonalú kezelésének új standardjává kell, hogy váljék”.
A COMBI-v vizsgálat Európában folyt, szintén előrehaladott, BRAF-pozitív melanomás betegek, szám szerint 705 beteg bevonásával. Dr. Caroline Robert, a párizsi Gustave-Roussy Intézet bőrgyógyászatának vezetője elmondta, hogy az összehasonlító vizsgálatot a jelentős különbség miatt a tervezettnél korábban, az interim analízis idején lezárták, mert az alkalmazott dabrafenib + trametinib kombinációval az átlagos túlélés már meg is haladta az egyedüli BRAF gátló vemurafenibbel elért 17,2 hónapos átlagos teljes túlélést (HR 0,69, p=0,005) - így ez az időpont lett egyben a végleges analízis időpontja is. Az analízis idején (átlagosan 10-11 hónap megfigyelés után) az egyedüli vemurafenib kezelésen lévők 35%-a, míg a kombinációban részesülők 28%-a halt meg. A másodlagos végpontokban is jelentős javulás volt észlelhető, hiszen a kombináció használatával az átlagos progressziómentes túlélés 7,3-ról 11,4 hónapra hosszabbodott meg (HR 0,56, p<0,001). Az összes mérhető válaszok száma (ORR) a kombinált kezelés hatására 64%-os volt a vemarufenib kezelés 51%-ához képest, a komplett remissziók száma pedig 13%-ra a 8%-hoz viszonyítva. A válaszok időtartama 7,8 hónapról 13,8 hónapra hosszabbodott meg.
„A fenti adatok megerősítik azt a preklinikai megfigyelést, hogy a MAP-kináz jelátviteli út kiterjedtebb gátlása (a BRAF és a MEK együttes gátlásával) késlelteti a rezisztencia kialakulását, és ez a beteg hosszabb túlélésében jelentkezik” jelentette ki Dr. Robert.
Mint Dr. Reinhard Dummer (University of Zurich Hospital), az ESMO fakultás koordinátora kijelentette: „eddig a BRAF gátlás volt a BRAF-mutáns előrehaladott melanoma standard kezelése, de a 2 vizsgálat – és az év elején megjelent egyéb adatok is – arra utalnak, hogy a dabrafenibbel és trametinibbel, vagy vemurafenibbel és cometinibbel végzett kombinációs kezelések lesznek ennek a betegcsoportnak a standard kezelési módjai”.
A kombinációk toxicitásai egyébként hasonlók voltak, mint az egyedüli BRAF- gátlás mellett megszokottak, de jelentősen csökkent a BRAF gátlás mellett észlelt tipikus bőrelváltozások (laphámrák a bőrön, hyperkeratosis, alopecia) száma. A fényérzékenység az egyedüli vemurafenib után jelentkezik, a kombináció után nem. Mint az előre várható volt, a kombinációkkal több volt a gasztrointesztinális tünet, de ezek (nausea, vomitus) kezelhetők voltak. A két gyógyszer együttes ára sajnos ma még igen magas.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
