hirdetés

GetGoal-P

(GLP-1 agonist AVE0010 in patients with type 2 diabetes mellitus for glycemic control and safety evaluation)

A véletlen besorolásos, prospektív, kettős vak tanulmány a közelmúltban hazánk­ban is forgalomba került új GLP-1-mimetikum, a lixiszenatid egyik alkalmazási lehe­tőségét vizsgálta. A lixiszenatid III. fázisú vizsgálatait GetGoal összefoglaló elneve­zéssel illették, a mozaikszó a vizsgálatok célját (és a lixiszenatid betűjelét) tartalmazó mondatból származik. Az új készítményt 2-es típusú diabéteszben szenvedő olyan betegek körében tesztelték, akiknek anyagcserehelyzete pioglitazon (± metformin) mellett nem volt jó egyensúlyban. A 24 hét után további 52 hétre meghosszabbí­tott vizsgálatban a naponta egyszer adott lixiszenatiddal kiegészített kezelés érté­kelhetően javította a glikémiás kontrollt.

hirdetés

Prof. dr. Jermendy GyörgyProf. dr. Jermendy György
Az MTA doktora. Címzetes egyetemi tanár, osztályvezető főorvos, Bajcsy-Zsilinszky Kórház, III. Belgyógyászati Oktató Osztály, Budapest

A vizsgálat háttere

A 2-es típusú diabéteszben szenvedők kezelési lehetőségei napjainkban folya­matosan bővülnek. Néhány évvel ez­előtt jelentek meg az inkretintengelyen ható készítmények, az intenzív és sike­res kutatás eredményeképpen a hatás­tani csoporton belül ma már két alcsoportot (GLP-1-receptor-agonisták [GLP-1-RA], dipeptidilpeptidáz-4-gátlók [DPP-4-gátlók]) különböztetünk meg. A legújabb GLP-1-RA készít­mény, a lixiszenatid európai regisztrá­ciója 2013 második felében megtörtént, a hazai bevezetés 2014 első hónapjai­ban zajlik.

A lixiszenatid új, döntően prandiálisan ható GLP-1-RA készítmény. A lixiszenatid és a humán natív GLP-1 aminosav-szekvenciája között 50%-os egyezés van. Az aminosavsorrend és a térbeli struktúra változása következ­tében a lixiszenatid ellenáll a DPP-4 enzim inaktiváló hatásának. A ható­anyag specifikusan kötődik a GLP-1-receptorokhoz, s farmakológiai mértékű GLP-1-agonista hatást fejt ki. A lixiszenatidot szubkután kell be­adni, szokásos napi dózisa 1×20 μg, a gasztrointesztinális mellékhatások mérséklése érdekében a kezelés első 2 hetében a napi dózis 1×10 μg.

A lixiszenatiddal folytatott III. fázisú klinikai vizsgálatokat GetGoal elnevezéssel jelölték. A GetGoal vizsgála­tokban 50 ország mintegy 900 vizsgálóhelyén közel 3000 cukorbeteg vett részt. A GetGoal-P elnevezésű vizsgá­lat a pioglitazon (± metformin) mellett alkalmazott lixiszenatid hatásosságát és biztonságosságát tesztelte, erre utal a vizsgálat elnevezésében a „P” betű.

A vizsgált betegcsoport

A vizsgálatban 2-es típusú diabéteszben szenvedők vettek részt, a betegek előze­tes kezelése napi legalább 30 mg pioglitazon adását jelentette, metforminnal (legkisebb napi dózis: 1500 mg) együtt vagy anélkül. A HbA1c-érték 7,0–10,0% lehetett. A legfontosabb kizárási feltételek: más antidiabetikum használata a beválasztás előtti 3 hónapban, éhomi vércukor >13,9 mmol/l, kórelőzmény­ben pankreatitisz, pankreatektómia, gyomorműtét, gyulladásos bélbeteg­ség, acidózissal járó állapot; végstá­diumú veseelégtelenség (pioglitazon esetén), illetve szérumkreatinin >1,4 mg/dl (nők) vagy >1,5 mg/dl (férfiak) a metformint is kapók körében; olyan gasztrointesztinális megbetegedés, amely hányással járt a beválasztást megelőző 6 hónapban.

A vizsgálatban végül 484 beteg vett részt, az aktív ágon 323 beteg, a placeboágon 161 beteg szerepelt. A betegek átlagos életkora 55,3–56,0 év, a HbA1c átlagértéke 8,1%, a diabétesztartam 8,1 év, a testtömegindex 33,7–34,4 kg/m2 volt. Metformint a betegek 81%-a ka­pott, átlagosan napi 2000 mg-os dózis­ban. A pioglitazon napi dózisa 30 mg volt a kiindulási helyzetben mindkét vizsgálati csoportban. A vizsgálat végén a betegek 92%-a érte el a lixiszenatid napi 20 μg-os fenntartó dózisát.

A HbA1c-érték (x±SE) kiindulási helyzethez viszonyított változása (A), illetve a kezelési célértéket (HbA1c <7,0% és <6,5%) elérő betegek aránya (B) a vizsgálat 24. heténél1. ábra. A HbA1c-érték (x±SE) kiindulási helyzethez viszonyított változása (A), illetve a kezelési célértéket (HbA1c <7,0% és <6,5%) elérő betegek aránya (B) a vizsgálat 24. heténél

A vizsgálat módja

A véletlen besorolás elvét követő, ket­tős vak, placebokontrollos, kétágú, multicentrikus vizsgálatot 13 ország 150 vizsgálóhelyén folytatták. A randomizációt követően a kettős vak vizs­gálat tartama 24 hét volt. A vizsgálat elsődleges végpontját a 24. héten ér­tékelték, de további, legalább 52 hétre terjedő placebokontrollos követést is megvalósítottak, így a vizsgálat teljes tartama 76 hétnek adódott.

A véletlen besorolást követően a be­tegek az aktív kezelési ágon lixiszenatidot kaptak (naponta egyszer 20 μg szubkután, kétszer egy hétre terjedő dózistitrálást [1×10 μg, majd 1×15 μg adását] követően), az összehasonlító ágon placebót alkalmaztak.

A vizsgálat elsődleges végpontja a HbA1c-érték alakulása volt. Értékel­ték a kezelési célt (HbA1c <7,0%, ill. <6,5%) elérők arányát, az éhomi vér­cukor, a testsúly, a HOMA-B értékét és azok arányát, akik a vizsgálat során „mentő” (rescue) antidiabetikumra szorultak egy előre rögzített vércu­kor- és HbA1c-határérték átlépése kapcsán. Biztonságossági paramé­terként regisztrálták a hipoglikémia előfordulását, a lokális bőrreakciót, a pankreatitisz előfordulását a szoká­sos súlyos, nem várt események köve­tése mellett.

Eredmények

A vizsgálat 24. heténél. A lixiszenatid 0,9%-kal csökkentette a kiindulási HbA1c-értéket (a placebocsoportban a csökkenés mértéke 0,34% volt). A placebóval korrigált változás átlaga –0,56%-nak adódott (p<0,0001). Az előre meg­határozott kezelési célértéket (HbA1c <7,0%, ill. <6,5%) elérők aránya számot­tevően nagyobb volt a lixiszenatiddal kezelt csoportban, mint a placebocsoportban (HbA1c <7,0% célérték eseté­ben lixiszenatid: 52,3%, placebo: 26,4% [p<0,0001]; HbA1c <6,5% célérték eseté­ben lixiszenatid: 28,9%, placebo: 10,1% [p<0,0001]) (1. ábra).

A lixiszenatid értékelhetően csök­kentette az éhomi vércukorértéket, a változás átlaga –1,16 mmol/l volt az aktív ágon és –0,32 mmol/l a placebocsoportban; a placebóval korrigált változás átlaga –0,84 mmol/l-nek adódott (p<0,0001).

A lixiszenatidot kapó betegek cso­portjában a 24. héten minimális test­súlycsökkenés (–0,2 kg), a placeboágon minimális testsúlynövekedés (+0,2 kg) volt megfigyelhető. A kü­lönbség (–0,41 kg) statisztikailag nem szignifikáns (p=0,19).

A HOMA-B értéke mindkét kezelé­si ágon nőtt, a két ág között a változást tekintve nem mutatkozott statisztikai­lag értékelhető különbség (–0,25).

„Rescue” antidiabetikum adására ritkábban volt szükség a lixiszenatidágon (3,8%), mint a placebocsoportban (11,3%).

Az éhomi plazmainzulin jobban csökkent a lixiszenatidágon, mint a placeboágon, a különbség (–9,36 pmol/l) statisztikailag értékelhető volt.

A nemkívánatos mellékhatásokat ele­mezve kiderült, hogy a tanulmány so­rán egy haláleset (heveny szívinfark­tus) fordult elő a placebocsoportban, egy további beteg (szintén a placebocsoportban) a vizsgálati szer adá­sának felfüggesztése után halt meg (nyombélfekély perforációja miatt). Súlyos hipoglikémiát egyetlen eset­ben sem észleltek. A tüneteket oko­zó hipoglikémia valamelyest gyako­ribb volt a lixiszenatidágon (3,4%), mint a placebocsoportban (1,2%). A gasztrointesztinális mellékhatások között az émelygés és a hányás gyakoribb volt a lixiszenatidágon (23,5% és 6,8%), mint a placebocsoportban (10,6% és 3,7%).

Allergiás reakciót a lixiszenatidot kapó betegek között 6 esetben (1,9%), a placebót kapók között 1 esetben (0,6%) figyeltek meg. Egy beteg allergiás dermatitisze, illetve egy másik beteg angioödémája, anafilaxiás re­akciója és allergiás kötőhártya-gyul­ladása állhatott oki összefüggésben a lixiszenatid adásával.

A beadás helyén jelentkező enyhe és átmeneti reakciót a lixiszenatidot kapó csoportban 4,0%-ban figyeltek meg, ez az arány a placebót kapók között 4,3% volt.

A vizsgálat 76. heténél. A lixiszenatid előnyös hatása a kiterjesztés során fennmaradt. A HbA1c-érték a kiindu­lási helyzethez viszonyítva –1,1%-kal változott, a placeboágon a változás mértéke –0,6% volt. A HbA1c átlagérté­ke a 76. hétnél a lixiszenatidágon 6,9%, a placeboágon 7,3% volt.

Pankreatitiszt nem regisztráltak. A lixiszenatidágon 9 esetben (2,8%), a placeboágon pedig 4 esetben (2,5%) találtak 20 ng/l-t meghaladó kalcitoninértéket. A talált értéket klinikai­lag mindössze 1 esetben értékelték je­lentősnek (a beteg placebót kapott).

A klinikus megjegyzése

A 24 hétre terjedő vizsgálat igazol­ta, hogy a pioglitazon (± metformin) mellett alkalmazott napi 1×20 μg lixiszenatid értékelhetően javítot­ta a 2-es típusú diabéteszben szenve­dők anyagcserehelyzetét, a jó glikémiás kontroll a zárást követően további 52 héten keresztül fennmaradt. A vizsgá­lat lényegében a lixiszenatid hármas kombinációban történő alkalmazási lehetőségéről ad felvilágosítást, hiszen a betegek 81%-a a pioglitazon mellett metformint is kapott.

A vizsgálat felépítése, kivitelezése megfelel a nagy, randomizált, kont­rollcsoportos klinikai tanulmányok követelményeinek, így az eredmé­nyek megfelelő evidenciát jelentenek az új antidiabetikum hatékonyságá­ra és biztonságosságára vonatkozóan. A GetGoal programon belül továb­bi vizsgálatok is történtek, amelyek igazolták, hogy a lixiszenatid jól al­kalmazható metformin mellett ket­tős kombinációban, illetve más ös­szetételű hármas kombinációban is (szulfonilurea és metformin mellett). Az exenatiddal szemben végzett köz­vetlen összehasonlító vizsgálat igazolta, hogy a lixiszenatid nem rosszabb, mint az exenatid a glikémiás hatékonysá­got tekintve (non-inferioritási vizsgá­lat). Új területet jelent a lixiszenatid és a bázisinzulin kombinált alkalmazása, a GetGoal programon belül ilyen jelle­gű vizsgálatok is zajlottak.

A jelenlegi vizsgálatból nem derül ki, de más GetGoal tanulmányok igazol­ták, hogy a lixiszenatid egyik jellegze­tessége a posztprandiális vércukorérték csökkentése. A hatás hátterében döntő jelentőséggel bír a gyomorürülés las­sítása. E tulajdonság kapcsán jött létre a közelmúltban a GLP-1-RA készítmé­nyek alcsoportba sorolása (prandiális, illetve nem prandiális GLP-1-RA ké­szítmények). A rövid hatástartamú, döntően a posztprandiális vércukorértéket befolyásoló készítmények kerül­tek a prandiális csoportba (lixiszenatid, exenatid naponta kétszer adva). Ez a tu­lajdonság alapozza meg egyébként azt is, hogy a lixiszenatid jól kombinálha­tó bázisinzulin-analóggal (pl. glargin), amely az éhomi és étkezés előtti vércu­korértékek kontrollálását biztosítja.

A GLP-1-RA készítmények további jellemző tulajdonsága a testsúlycsökken­tő hatás. A jelenlegi tanulmányban ez csak olyan értelemben érvényesült, hogy a lixiszenatid ellensúlyozta a pioglitazon jól ismert testsúlynövelő hatását.

A lixiszenatid hazánkban Lyxumia® néven került forgalomba 2014 első heteiben. Az alkalmazási előírás az alábbiak szerint jelöli ki helyét: „A Lyxumia® 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek kezelésé­re javallott orális vércukorszint-csök­kentő gyógyszerekkel és/vagy bázis inzulinnal kombinálva a megfele­lő vércukorszint eléréséhez, ha ezek a gyógyszerek diétával és testmozgás­sal együtt nem biztosítanak megfe­lelő vércukorszintet. Kezdő adag: az adagolás 10 μg Lyxumia®-val kezdődik, naponta egyszer 14 napon keresztül. Fenntartó adag: a Lyxumia® állandó fenntartó adagja 20 μg naponta egy­szer a 15. naptól kezdve. A Lyxumia® naponta egyszer, a napi első étkezés vagy az esti étkezés előtt 1 órán belül kerül alkalmazásra.”

Hangsúlyozandó körülmény, hogy az alkalmazási előírásban rögzített fel­használási terület és a támogatással történő rendelési lehetőség nem esik teljesen egybe. Hazánkban a Lyxumia® 70%-os társadalombiztosítási támoga­tásban részesül akkor, ha a 70% emelt támogatási kategória 1. pontjában rög­zített feltételek teljesülnek.

Levelezési cím: This e-mail address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it.

Az ismertetés a következő közlemény alapján készült:
Pinget M, Goldenberg R, Niemoeller E, Muehlen- Bartmer I, Guo H, Aronson R. Efficacy and safety of lixisenatide once daily versus placebo in type 2 diabetes insufficiently controlled on pioglitazone (GetGoal-P). Diabetes Obes Metab 2013;15:1000– 1007

Csatlakozó irodalom:
1.
Campbell RK. Clarifying the role of incretin-based therapies in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2011;33:511–527

2. Aroda VR, Ratner R. The safety and tolerability of GLP-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes: a review. Diabetes Metab Res Rev 2011;27:528–542
3. Werner U, Haschke G, Herling AW, Kramer W. Pharmacological profile of lixisenatide: a new GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes. Regul Pept 2010;164:58–64
4. Christensen M, Knop FK, Vilsbøll T, Holst JJ. Lixisenatide for type 2 diabetes mellitus. Expert Opin Investig Drugs 2011;20:549–557
5. Linnebjerg H, Park S, Kothare PA, Trautmann ME, Mace K, Fineman M, Wilding I, Nauck M, Horowitz M. Effect of exenatide on gastric emptying and relationship to postprandial glycemia in type 2 diabetes. Regul Pept 2008;151:123–129
6. Vilsbøll T, Christensen M, Junker AE, Knop FK, Gluud LL. Effects of glucagonlike peptide-1 receptor agonists on weight loss: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ 2012;344:d7771
7. Lorenz M, Pfeiffer C, Steinsträßer A, Becker RH, Rütten H, Ruus P, Horowitz M. Effects of lixisenatide once daily on gastric emptying in type 2 diabetes – Relationship to postprandial glycemia. Regul Pept 2013;185C:1–8
8. Fineman MS, Cirincione BB, Maggs D, Diamant M. GLP-1 based therapies: differential effects on fasting and postprandial glucose. Dia­betes Obes Metab 2012;14:675–688
9. Jermendy Gy, Winkler G. Inkretinhatáson alapuló antidiabetikus terápia cukorbetegségben. Medicina, Bp., 2009
10. Jermendy Gy. Inkretintengelyen ható gyógy­szerek a 2-es típusú diabetes kezelésében. Orv Hetil 2011;152:1931–1940
11. Jermendy Gy. Lixisenatid: új, döntően prandiális hatású GLP-1-receptoragonista készít­mény a 2-es típusú diabetes kezelésében. LAM 2013;23:413–419

Prof. dr. Jermendy György
a szerző cikkei

hirdetés

cimkék

Kapcsolódó fájlok

Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
Ha hozzá kíván szólni, jelentkezzen be!
 

blog

Egy 57 éves, frissen kezelni kezdett hypertoniás, dohányzó férfibetegnél korábban, hegymenetben jelentkezett már anginaszerű panasza, ami miatt kardiológushoz előjegyezték. Most favágás közben jelentkezett retrosternalis szorító-markoló fájdalom.

Amennyiben a képalkotó szakemberek számára rendelkezésre áll egy iPhone vagy egy iPad készülék, rengeteg minőségi radiológia-orientált alkalmazás közül választhatnak. A más operációs rendszert használók számára jelenleg sokkal korlátozottabbak a lehetőségek.

Úgy látszik, a fül- orr- gégészetet egyre szorosabb szálak fűzik össze a babasamponnal. Most kiderült, hogy alkalmas nasenendoscopia, azaz orrtükrözés során páramentesítésre is, legalábbis thaiföldi kollégák szerint.

Azok számára, akik tudják, mik a gyógyszer hatóanyagai, a mélyvénás trombózis miatti halálesetekről szóló hír nem annyira meglepő. A Diane kombinációban tartalmaz ciproteron-acetátot és az etinil-ösztradiolt.